Клетки могут противостоять холоду, если они делают свою плазматическую мембрану более жидкой с помощью ненасыщенных липидов. В модельном организме Caenorhabditis elegans снабжение фосфолипидами, вызванное холодом, управляется огромным белком, образующим замечательный прямой туннель между эндоплазматическим ретикулумом и плазматической мембраной, показало исследование [1]. Изучение биохимии этого белка и его родственников у других видов, а также того, как он переносит липиды, может привести к новым методам лечения нарушений метаболизма жирных кислот.
Транспорт ненасыщенных жирных кислот
В холодных условиях клеточные мембраны становятся более жесткими. Для поддержания функциональности в клетках активируются гены, вырабатывающие больше фосфолипидов, содержащих ненасыщенные жирные кислоты. Ненасыщенность увеличивает беспорядок, в свою очередь повышая текучесть в плазматической мембране. Однако для этого ненасыщенные фосфолипиды, которые синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, должны быть транспортированы к плазматической мембране.
Можно ожидать, что этот транспорт будет происходить через секрецию везикул. Из учебника известно, что эндоплазматический ретикулум выделяет свои продукты в виде липидных везикул, которые интегрируются в мембрану целевой органеллы для дальнейшей переработки. Другие способы транспорта из эндоплазматического ретикулума менее изучены.
Но скоро ситуация изменится. В поисках генов, которые стимулируют синтез ненасыщенных жирных кислот у нематоды Caenorhabditis elegans, исследователи под руководством биофизика Денгке Ма из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США) обнаружили “молекулярный автомобильный мост”, который напрямую соединяет эндоплазматический ретикулум с плазматической мембраной. Этот мост, а точнее туннель, образован огромным белком под названием LPD-3.
Туннельный белок
Ма и его команда охарактеризовали белок LPD-3 как мегапротеин с удивительной длиной в 4018 аминокислотных остатков. Выполнив предсказание структуры на основе искусственного интеллекта, они обнаружили, что он складывается в 30-нанометровый стержень – примерно размером с небольшую вирусную частицу. Внутри белка скрученные бета-листы образуют гидрофобный туннель, простирающийся по всей длине стержня. Исследователи также определили гидрофобное расширение на одном конце и амфифильное расширение на другом и предположили, что это места контакта с эндоплазматическим ретикулумом и плазматической мембраной.
Используя флуоресцентную визуализацию, исследователи обнаружили LPD-3 в кишечнике нематоды, где он экспрессировался в эндоплазматическом ретикулуме клеток кишечника. Они также подтвердили, что он участвует в обогащении плазматической мембраны фосфолипидами для обеспечения ее целостности. Кроме того, мутанты с дефектными генами LPD-3 дольше развивались и достигали конечного состояния личинки, а взрослые нематоды были более чувствительны к холоду и замораживанию. Исследователи также показали, что мембраны, лишенные LPD-3, были негерметичны и обладали меньшей пластичностью.
Семейство консервативных белков
Дефектные гены могут иметь важнейшие последствия. У людей мутации в человеческом ортологе BLTP1 вызывают редкое, но тяжелое генетическое заболевание под названием синдром Алкурая-Кучинскаса. У детей с этим синдромом нарушено развитие сердечно-сосудистой системы и нейронов, они не могут говорить или ходить и часто не выживают в младенчестве.
В этом контексте особый интерес представляет тот факт, что Ма и его коллеги обнаружили способ лечения функциональных дефектов LPD-3. Обеспечение мутантов LPD-3 из C. elegans дополнительными фосфолипидами избавило их от задержки в развитии и восстановило их устойчивость к холоду и замораживанию. Это наблюдение может указать на возможное применение в медицинских исследованиях и обеспечить новые подходы в изучении липидного обмена.