Фуде Фенг, Нанкинский университет, Китай, Шу Ванг, Пекинская национальная лаборатория молекулярных наук, Китайская академия наук, Университет Китайской академии наук, Пекин, и их коллеги разработали биоортогональную молекулярную систему для целенаправленного введения ионов нитрита в клетки. Их система высвобождает ионы нитрита в раковых клетках, используя стратегию “click-to-release”, и эти ионы, наряду с другими активными ингредиентами, помогают инициировать гибель клеток. Система может улучшить синергетический эффект различных препаратов для лечения рака.
Клетки быстро превращают ионы нитрита в монооксид азота (NO), который участвует во многих клеточных процессах. Например, он может усиливать действие различных противораковых препаратов путем образования реактивных видов кислорода. Однако целенаправленное введение нитрита в конкретное место затруднено. Команда разработала биоортогональную систему, которая избирательно переносит ионы нитрита вместе с другими активными ингредиентами в эндоплазматический ретикулум, где они затем высвобождаются.
Биоортогональное введение ионов нитрита
Биоортогональные системы способствуют проведению полезных химических реакций (реакций щелчка) в клетках без риска того, что партнеры по реакции окажут неблагоприятное воздействие на организм по пути к целевому объекту. Они проложили путь для захватывающего множества новых подходов к лечению заболеваний. Свидетельством этого является тот факт, что Нобелевская премия по химии 2022 года была присуждена за развитие клик-химии и биоортогональной химии.
Чтобы доставить партнеров по реакции к целевому объекту без их участия в нежелательных реакциях, нитрит-ионы должны быть связаны с молекулой-носителем в виде нитрогруппы. Однако условия, необходимые для повторного высвобождения нитритов при достижении ими цели, обычно намного жестче, чем в живых клетках. По этой причине исследователи разработали два биоортогональных предшественника: один переносит нитрогруппу и другие активные ингредиенты, а другой осуществляет реакцию “click-to-release”, реагируя с первым предшественником.
Донор и активатор нитритов
Первый из двух предшественников, ER-Non, выполняет ряд функций. Во-первых, он легко принимается эндоплазматическим ретикулумом. В этой клеточной органелле не только происходят многие важные клеточные процессы, но она также является местом действия ряда лекарств. Во-вторых, наряду с нитрогруппой, ER-Non переносит активное вещество новидамид, которое в высоких дозах запускает реакцию клеточного стресса и, таким образом, может вызвать гибель раковых клеток.
Другой молекулярный предшественник, дитиол, активируется ферментами, характерными для раковых клеток. В реакции “клик — релиз” активированная молекула высвобождает нитрит и новидамид из ER-Non. Химические вещества не просто высвобождаются; в результате реакции новое вещество начинает флуоресцировать и, таким образом, становится фотосенсибилизатором. Под действием света оно усиливает способность нитрит-иона и новидамида генерировать реактивные виды кислорода и вызывать клеточный стресс. Этот феномен фотосенсибилизации используется в фотодинамической терапии рака.
Синергетические эффекты против рака
Исследователи протестировали свою биоортогональную систему на клетках рака печени и наблюдали остановку роста этих клеток. Они также отметили заметное увеличение реактивных форм кислорода после добавления обоих биоортогональных компонентов.